Yazdır

�zg�n �alışma/Original Article
Mikrobiyol Bul 2016; 50(4): 535-543

Hepatit B Enfeksiyonunda Atipik Serolojik Profiller:
HBsAg ve Anti-HBs Birlikte Pozitif Olgularda S Geni Mutasyonlarının Araştırılması*

Atypical Serological Profiles in Hepatitis B Infections:
Investigation of S Gene Mutations in Cases with Concurrently Positive for HBsAg and Anti-HBs

Neriman AYDIN1, Sevin KIRDAR1, Nilg�l UZUN1, Mete EYİG�R1, Murat SAYAN2,3

1 Adnan Menderes �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Aydın.

1 Adnan Menderes University Medical Faculty, Department of Medical Microbiology, Aydın, Turkey.

2 Kocaeli �niversitesi Tıp Fak�ltesi Hastanesi, Merkez Laboratuvarı, PCR �nitesi, Kocaeli.

2 Kocaeli University Medical Faculty Hospital, Central Laboratory, PC Unit, Kocaeli, Turkey.

3 Yakın Doğu �niversitesi, Deneysel Sağlık Bilimleri Araştırma Merkezi, Lefkoşa, KKTC.

3 Near East University, Experimental Health Sciences Research Center, Nicosia, TRNC.

* Bu �alışma, 2. Ulusal Klinik Mikrobiyoloji Kongresi (10-13 Kasım 2013, Antalya)'nde "Adnan Menderes �niversitesi Hastanesine başvuran hastalarda viral hepatit B� atipik serolojileri" ve XXXVI. T�rk Mikrobiyoloji Kongresi (12-16 Kasım 2014, Antalya)'nde "HBsAg/Anti-HBs birlikte pozitif kronik hepatit B hastalarında polimeraz (pol)/y�zey (S) geni �akışma mutasyonları" olarak sunulmuştur.

�Z

Hepatit B virusu (HBV), asemptomatik taşıyıcılıktan, kronik hepatit veya fulminan hepatite kadar değişen klinik tablolara neden olmaktadır. HBV enfeksiyonunun tanısında, virusa ait belirte�lerin tespitinde serolojik testler yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak bazı hastalarda atipik serolojik profillerle karşılaşılması, sonu�ların yorumlanmasını ve hasta y�netimini g��leştirmektedir. Bu �alışmada, HBV enfeksiyonu olan hastalarda atipik serolojik profillerin belirlenmesi ve HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitif hastalarda S geni mutasyonlarının araştırılması ama�lanmıştır. �alışmaya, Ocak-Eyl�l 2013 tarihleri arasında laboratuvarımıza hepatit B �n tanısı ile g�nderilen ve HBV belirte�leri (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc-IgM, anti-HBc-total ve HBV-DNA) �alışılan 592 hastaya (332 erkek, 260 kadın; yaş aralığı: 13-84 yıl, yaş ortalaması: 43.9 yıl) ait serum �rneği dahil edilmiştir. Bu hastalardan 364'�nde sadece HBsAg ve anti-HBs testleri �alışılmıştır. HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitif bulunan serum �rneklerinde S geni mutasyonları DNA dizi analizi y�ntemiyle araştırılmıştır. �alışmamızda, hastaların %5.2'sinde (31/592) atipik serolojik profiller tespit edilmiştir. Bunlardan 13'� HBsAg ve anti-HBs pozitif; dokuzu HBeAg pozitif, anti-HBe ve HBV-DNA negatif; sekizi HBeAg, anti-HBe ve HBV-DNA pozitif; biri ise HBsAg ve anti-HBs negatif, anti-HBe ve HBV-DNA pozitif bulunan olgulardır. HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitiflik oranı %3.6 (13/364) olarak saptanmış; bu hastaların %76.9'unda (10/13) HBV-DNA da pozitif bulunmuştur. HBsAg, anti-HBs ve HBV-DNA belirte�leri pozitif olan 10 �rneğin yedisine dizi analizi uygulanmış, ancak �� �rnek yetersiz olduğu i�in �alışılamamıştır. DNA dizi analizi sonunda, iki �rnekte S geni mutasyonu (birinde sS143L ile sS193L, HBV aşı ka�ak mutasyonu; diğerinde sP120R, HBV imm�n ka�ak mutasyonu) belirlenmiştir. Hastaların %2.7'sinde (10/364) HBsAg ve anti-HBs birlikte negatif bulunmuş; bunların dokuzunda HBV-DNA negatif, anti-HBe pozitif iken; birinde hem HBV-DNA hem de anti-HBe pozitif olarak tespit edilmiştir. HBeAg ve anti-HBe birlikte pozitifliği ise hastaların %1.4'�nde (8/592) izlenmiş; bunların t�m�nde HBV-DNA'nın pozitif olduğu belirlenmiştir. Hastaların hi�birinde tek başına HBsAg, anti-HBc, anti-HBs veya HBV-DNA pozitifliği saptanmamıştır. Sonu� olarak �alışmamızda, HBV enfeksiyonu sırasında en sık tespit edilen atipik serolojik profil HBsAg ve anti-HBs birlikteliği olmuş (%3.6), bunların bazılarında (2/7) S gen mutasyonu g�sterilmiştir.

Anahtar s�zc�kler: Hepatit B virusu; atipik serolojik profil; S geni; mutasyon.

ABSTRACT

Hepatitis B virus (HBV) causes different clinical manifestations, ranging from asymptomatic carriage to fulminant or chronic hepatitis. Serological tests are widely used for the diagnosis of HBV infections to detect viral markers. However, facing with atypical serological profiles in some patients leads to problems in interpreting of the results and management of the patients. The aims of this study were to investigate the atypical serologic profiles seen in patients screened for HBV infection and the S gene mutations in patients with concurrent positivity of HBsAg and anti-HBs. A total of 592 sera from patients (332 male, 260 female; age range: 13-84 years, mean age: 43.9 years) prediagnosed as HBV infection between January to September 2013, and screened for HBV markers (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc-IgM, anti-HBc-total and HBV-DNA) were included in the study. Of those samples 364 were screened only for HBsAg and anti-HBs markers. S gene mutations were investigated by direct sequencing method in sera which were concurrent positive for HBsAg and anti-HBs. In our study, 5.2% (31/592) of the sera yielded atypical serologic profiles. Of these 13 cases were concurrently positive for HBsAg and anti-HBs; nine were HBeAg positive, anti-HBe and HBV-DNA negative; eight were HBeAg, anti-HBe and HBV-DNA positive; and one was HBsAg and anti-HBs negative, anti-HBe and HBV-DNA positive. The rate of concurrent positivity of HBsAg and anti-HBs was 3.6% (13/364), while 76.9% (10/13) of those cases were also positive for HBV-DNA. DNA sequencing was performed for seven out of 10 samples which were positive for HBsAg, anti-HBs and HBV-DNA, however three samples were not used because of the low amounts. Sequence analysis of seven samples showed S gene mutations in two samples, one was sS143L with sS193L, a HBV vaccine escape mutation, and the other was sP120R, a HBV immune escape mutation. Of the patients 2.7% (10/364) was negative for both HBsAg and anti-HBs; in which nine were HBV-DNA negative and anti-HBe positive, while one was positive for both HBV-DNA and anti-HBe. The rate of concurrent positivity of HBeAg and anti-HBe was found as 1.4% (8/592), and all of these samples were HBV-DNA positive. No single positivity for HBsAg, anti-HBc, anti-HBs or HBV-DNA was not detected in any of the patients. In conclusion, HBsAg and anti-HBs concurrent positivity was the most frequently detected atypical profile in our study (3.6%), and in some (2/7) of these patients S gene mutations were determined.

Keywords: Hepatitis B virus; atypical serological profile; S gene; mutation.

Geliş Tarihi (Received): 10.05.2016 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 12.10.2016

GİRİŞ

Hepatit B virusu (HBV), asemptomatik taşıyıcılıktan, kronik hepatit veya fulminan hepatite kadar değişen klinik tablolara neden olmaktadır. Kronik hepatit B (KHB), siroz ve karaciğer kanseri gibi ciddi hastalıklara yol a�ması nedeniyle, d�nyada olduğu gibi �lkemizde de �nemli sağlık problemlerinden biridir1,2. T�m d�nya n�fusunun ��te birine yakınının virusla karşılaştığı, bunların 400 milyona yakınında kronik enfeksiyon geliştiği bilinmektedir. �lkemizde HBV y�zey antijeni (HBsAg) sıklığı b�lgeden b�lgeye değişmekle birlikte %2-14.3 arasında olup, �lkemiz epidemiyolojik olarak orta endemik �lkeler arasında yer almaktadır1.

HBV enfeksiyonunun tanısında serolojik testler yaygın olarak kullanılmaktadır. HBV antijenlerinin ve bunlara karşı oluşan antikorların �eşitliliği ve hastalık sırasında atipik serolojik profillerin g�r�lmesi, serolojik sonu�ların değerlendirilmesini g��leştirmektedir. Atipik serolojik profiller, laboratuvar kaynaklı ya da virusa ve/veya konağa bağlı olarak g�r�lebilmektedir. Laboratuvar kaynaklı nedenler arasında; �rneğin alınması, taşınması veya saklanması, tanı kitindeki sorunlar ve analiz sırasında oluşan hatalar sayılabilir. Virusa ve konağa bağlı olan fakt�rler ise; �oklu virus enfeksiyonları, yeni viruslar veya mutantlarla enfeksiyon, konağın antikor yanıtında yetersizlik ya da cevapsızlık, transf�zyon ve pasif antikor ge�işi olarak sıralanabilir3,4.

HBV genomunda, polimeraz (pol) ve y�zey (S) genleri �st �ste gelerek bazı kodonları �akışmaktadır5,6. HBV pol geninde oluşan primer/kompansatuvar n�kleozid/n�kleotid analoğu (NA) diren� mutasyonları, HBsAg kodlayan b�lgede değişikliklere neden olabilmektedir6-8. HBV'nin "a" determinantındaki değişikliklerin de, polimeraz fonksiyonunda değişiklik oluşturma potansiyeli olduğu bildirilmektedir8. Bu �alışmada, HBV enfeksiyonu olan hastalarda atipik serolojik profillerin belirlenmesi ve HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitif hastalarda S geni mutasyonlarının araştırılması ama�lanmıştır.

GERE� ve Y�NTEM

�alışma grubu

�alışmada, Ocak-Eyl�l 2013 tarihleri arasında, �eşitli kliniklerden Adnan Menderes �niversitesi Tıp Fak�ltesi Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarına rutin tetkik amacıyla g�nderilen hepatit B �n tanılı hastaların HBV belirte�leri incelendi ve HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc-IgM, anti-HBc-total ve HBV-DNA sonu�ları belirlenen 592 hasta �alışmaya dahil edildi. Bu hastalardan 364'� i�in sadece HBsAg ve anti-HBs istemi yapılmıştı. Hastaların birden fazla sonucu değerlendirmeye alınmadı.

HBV serolojisi ve HBV-DNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)

Hastalardan alınan serum �rneklerinde HBsAg ve anti-HBs, mikroenzim imm�nolojik y�ntemi (EIA) (Triturus� System, Grifols, ABD); anti-HBc-IgM, anti-HBc-total, HBeAg ve anti-HBe g�stergeleri ise kemil�minesans y�ntemi (Architect i2000SR Abbott, ABD) ile �alışıldı.

HBV-DNA izolasyonu, serum �rneklerinde High Pure Viral Nucleic Acid Kit (Roche Diagnostic, Almanya) kullanılarak �retici firma �nerilerine g�re yapıldı. HBV-DNA d�zeyleri  ise, ger�ek zamanlı PCR (COBAS� AmpliPrep/COBAS� TaqMan� HBV Test, version 2.0, Roche, ABD) y�ntemi ile belirlendi (saptama aralığı: 20 IU/ml-1.7x108 IU/ml).

DNA dizi analizi

HBV S geni (HBsAg proteini; 111.-227. aminoasitler arası) mutasyonları, HBV pol geni (ters transkriptaz; RT b�lgesi, 80.-250. aminoasitler arası) dizilenerek analiz edildi9. Bu ama�la serum �rneğinden HBV-DNA izole edildi (Anatolia Geneworks, Bosphore Viral DNA Extraction Spin Kit ve Magnesia�16 Magnetic Bead Extraction System, İstanbul, T�rkiye). HBV pol geni amplifikasyonu (742 baz �ifti [bp]) i�in ileri (F: 5'-tcgtggtggacttctctcaatt-3') ve geri (R: 5'-cgttgacagactttccaatcaat-3') primerler kullanıldı. PCR koşulları i�in 95�C'de 10 dakika �n denat�rasyon, ardından 35 d�ng� 95�C'de 45 saniye, 60�C'de 45 saniye ve 72�C'de 45 saniye ısı/zaman d�ng�s� uygulandı9. T�m PCR �r�nleri High Pure PCR Product Purification Kit (Roche Diagnostics, Almanya) ile saflaştırıldı. Dizileme protokol�nde Phire Hot Start DNA polimeraz (Finnzymes Oy, Finlandiya) enzimi kullanıldı. Dizileme, Big Dye Terminator v3.1 CycleSequencing Kit (Amersham Pharmacia Biotech Inc., ABD), 36 cm kapiller ve POP-7 TM polimer (Applied Biosystems Inc., ABD) kullanılarak �retici firmanın �nerileri doğrultusunda ABI PRISM 3130 (Applied Biosystems Inc., ABD) platformunda ger�ekleştirildi. Elde edilen diziler Geno2pheno programında (Center of Advanced European Studiesand Research, Almanya) analiz edildi. Geno2pheno programı, fasta formatındaki bilinmeyen n�kleik asit dizilerini databazında bulunan referans dizilerle karşılaştırmaktadır. Karşılaştırma sonrasında HBV RT kangalı ile �akışan S gen b�lgesinde; 121., 135., 137., 139.-149., 151-153., 155-157., 161., 164., 172., 173., 175., 176., 182., 193-196. aminoasit pozisyonları mutasyonlar y�n�nden analiz edildi10.

BULGULAR

�alışmaya alınan 592 hastanın 332'si (%56.1) erkek, 260'ı (%43.9) kadın olup, yaşları 13-84 (yaş ortalaması: 43.9) yıl arasında değişmektedir. HBV belirte�lerinin değerlendirilmesi sonunda, 31 (%5.2) hastada atipik serolojik profiller tespit edilmiştir (Tablo I).


Tablo I

�alışmamızda, 8 (%1.4) hastada HBeAg ve anti-HBe birlikte pozitif olarak saptanmış; bu hastaların t�m�nde HBV-DNA'nın pozitif olduğu izlenmiştir (Tablo II). HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitifliği, 364 hastanın 13'�nde (%3.6) belirlenmiş ve bu hastaların 10'unda (%76.9) HBV-DNA da pozitif olarak saptanmıştır (Tablo III). HBsAg ve anti-HBs birlikte negatifliği ise 10 (%2.7) hastada tespit edilmiş; bunların 9'unda HBV-DNA negatif, anti-HBe pozitif iken; birinde hem HBV-DNA hem de anti-HBe pozitif olarak tespit edilmiştir. Tek başına anti-HBc, HBsAg ve anti-HBs pozitifliği saptanmamıştır.


Tablo II

Tablo III

HBsAg, anti-HBs ve HBV-DNA belirte�leri pozitif olan 10 �rneğin 7'sine dizi analizi uygulanmış, ancak 3 �rnek yetersiz olduğu i�in �alışılamamıştır. DNA dizi analizi sonunda, 2 �rnekte S geni mutasyonu belirlenmiştir (Tablo IV).


Tablo IV

TARTIŞMA

Kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonu olan hastalarda; HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitifliği, HBeAg ve anti-HBe birlikte pozitifliği, izole anti-HBc pozitifliği gibi atipik serolojik profillerle karşılaşılmaktadır3,11-14. Sunulan bu �alışmada, HBV enfeksiyonu olan hastalarda g�r�len atipik serolojik profillerin ve HBsAg/anti-HBs birlikte pozitifliğinde S geni mutasyonlarının araştırılması ama�lanmıştır. �alışmamızda, hastaların %5.2'sinde (31/592) atipik serolojik profiller tespit edilmiştir (Tablo I).

HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte pozitifliğine, viral genomda S gen b�lgesinde ortaya �ıkan ve n�tralizan antikorların hedefi olan "a" determinantının yapısını değiştirerek (�eşitli aminoasit pozisyonlarını etkileyerek) maj�r antijenik farklılıklara neden olan imm�n ka�ış (escape) mutasyonları yol a�abilmektedir. Bu durum aşı ya da poliklonal hepatit B imm�noglobulini (HBIG) ile proflaksi uygulanan bazı olgularda g�r�lebilmektedir4,14,15. Ayrıca KHB'li hastalarda HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte pozitifliği; anti-HBs'nin imm�n baskısı ile HBV ka�ak mutantların se�ilmesi, ikinci bir HBV k�keni ile enfeksiyon, gizli hepatit B enfeksiyonunda HBV reaktivasyonu ve yanlış anti-HBs pozitifliği gibi durumlarda saptanabilmektedir4,8,16. Yapılan farklı �alışmalarda, HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte pozitifliği %3.1 ile %30 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir13-18. Bizim �alışmamızda, hastaların %3.6'sında (13/364) HBsAg ve anti-HBs birlikte pozitifliği tespit edilmiş; bu 13 hastanın 10'unda HBV-DNA pozitif, ���nde ise HBV-DNA negatif bulunmuştur. HBV-DNA pozitif olan 10 �rnekten yedisine dizi analizi yapılmış ve ikisinde S geni mutasyonu [(sS143L ile sS193L HBV aşı ka�ak ve sP120R HBV imm�n ka�ak mutasyonu)] belirlenmiştir (Tablo IV). HBV-DNA pozitif �� hastada ise �rnek yetersizliği nedeniyle DNA dizi analizi yapılamamıştır.

HBsAg ve anti-HBs birlikteliğinin, ilerlemiş fibroz ve siroz gibi ileri d�nem karaciğer hastalığı ve k�t� prognoz ile ilişkili olduğunu bildiren �alışmaların yanı sıra, anlamlı klinik farklılık olmadığını belirten �alışmalar da mevcuttur15,19. Son yıllarda yapılan bazı �alışmalarda, HBV ile ilişkili karaciğer kanserinin gelişiminde, HBsAg/anti-HBs birlikteliğinin ve pre-S delesyonlarının bir risk fakt�r� olabileceği ileri s�r�lmektedir20,21. KHB sırasında HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte pozitif bulunması durumunda, HBV S gen mutasyonlarının araştırılması ve bu hastaların yakın takibi �nemli olmaktadır21. Ayrıca bu atipik profilin; hemodiyaliz hastaları, transplant alıcıları, HIV ile enfekte hastalar, kemoterapi veya imm�n s�presif tedavi g�ren hastalarda da sık g�r�lebildiği bildirilmektedir19.

HBV serolojisinde karşılaşılan atipik profillerden bir diğeri, HBeAg ve anti-HBe'nin birlikte pozitifliğidir. Anti-HBe antikorları, HBeAg'nin kaybolmasını takiben hemen veya 1-2 hafta sonra ortaya �ıkabilir. Dolayısıyla bu serolojik profil, bazı olgularda �ok kısa bir d�nem g�r�lebilir8. �alışmamızda, hastaların %1.4'�nde (8/592) HBeAg ve anti-HBe birlikte pozitifliği saptanmıştır. Bu hastaların hepsi HBV-DNA pozitif olup, ilerleyen d�nemlerde HBeAg'lerinin negatifleşeceği ve anti-HBe'lerinin pozitif olarak devam edeceği �ng�r�lebilir. Bu hastalar prekor ve/veya bazal kor promotor mutasyonları y�n�nden araştırılabilir22. Zira anti-HBe ve HBV-DNA pozitifliği, genellikle prekor b�lgesinde "stop kodon" oluşturan nokta mutasyonu (glisin-arginin değişimi) ile a�ıklanmaktadır23. Bu durumda virus replikasyonunun devamına rağmen HBeAg �retilememektedir24. �lkemizde yapılan bazı �alışmalarda, anti-HBe ve HBV-DNA pozitifliği %20-51 oranları arasında bildirilmektedir11,23,25-27. �alışmamızda saptanan anti-HBe ve HBV-DNA birlikte pozitifliği %62.8 (372/592) oranı ile diğer �alışmalardan daha y�ksek bulunmuştur (Tablo II).

Kronik hepatit B enfeksiyonlu olguların bazılarında HBeAg pozitifliğine rağmen, viral replikasyonu g�steren virus DNA'sına rastlanmamaktadır. Bu durum, HBeAg'nin lipoproteinler gibi �eşitli makromolek�llere bağlanması ve atılımının gecikmesi nedeniyle ortaya �ıkabilir1. Ayrıca, HBeAg pozitif olgularda HBV-DNA'nın negatif veya d�ş�k pozitif bulunması, uygulanan antiviral tedaviye bağlı olarak HBV sentezinin inhibisyonu ile de ilişkili olabilir27. �alışmamızda, HBeAg pozitif, HBV-DNA negatif olgu oranı %1.5 (9/592) olarak bulunmuştur (Tablo II). �lkemizde yapılan bazı �alışmalarda bu oran %0.5 ile %19.5 arasında bildirilmektedir11,27-29.

Hepatit B enfeksiyonu sırasında g�r�len atipik serolojik profillerden biri de, pencere d�nemi olarak da adlandırılan HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte negatifliğidir1,3. �alışmamızda, HBsAg ve anti-HBs araştırılan 364 hastanın 10'unda (%2.7) her iki g�sterge de negatif bulunmuştur (Tablo III). Bu hastalardan birinin HBV-DNA ve anti-HBe testleri pozitif, dokuzunun ise HBV-DNA'sı negatif anti-HBe sonu�ları pozitif bulunmuştur. Bu veriler, pencere d�nemindeki HBV enfeksiyonunu tanımlayabilmek i�in, HBsAg ve anti-HBs'nin yanında başta anti-HBc olmak �zere diğer belirte�lerin de araştırılmasının gerekli olduğunu bir kez daha vurgulamıştır.

İzole anti-HBs pozitifliği, HBV aşısı uygulanan kişilerde ve �zellikle sağlık �alışanlarında enfeksiy�z olmayan HBsAg ile karşılaşma durumunda saptanabilmektedir8. İzole anti-HBc pozitifliği ise; hastalıktan iyileşen kişilerde pencere d�neminde, ok�lt hepatitte, mutant suş enfeksiyonunda, imm�n kompleks oluşumu nedeniyle HBsAg veya anti-HBs'nin standart testlerle saptanamadığı durumlarda, anti-HBs'nin saptanamayacak d�zeylere gerilediği eskiden ge�irilmiş enfeksiyonlarda ya da HCV ve HDV virusları ile koenfeksiyon sırasında g�r�lebilmektedir8,12. �alışmamızda izole anti-HBs ve anti-HBc pozitifliğine rastlanmamıştır. Bu durum, �alışmamızdaki �rnek sayısı veya se�imi ile ilişkili olabilir. Ayrıca, HBV enfeksiyonu olan hastalarda tespit edilen izole HBV-DNA pozitifliğinin, mutant suşlara bağlı olabileceği ya da serumda bulunan inaktif, degrade DNA par�acıklarının amplifikasyonu sonucu ortaya �ıkabileceği belirtilmektedir. Dolayısıyla HBV-DNA'nın saptanması, mutlaka aktif replikasyonun g�stergesi değildir23. Bizim �alışmamızda, tek başına HBV-DNA pozitifliği tespit edilmemiştir.

Sonu� olarak, HBV enfeksiyonu sırasında karşılaşılan farklı atipik profiller, gerek sonu�ların yorumunu gerekse hasta y�netimini zorlaştırmaktadır. HBsAg ve anti-HBs'nin birlikte pozitifliği en sık karşılaşılan atipik serolojik profil olup, hepatokarsinogez, fibroz ve siroz oluşumu ile ilişkilendirildiğinden, bu tip hastalarda S geni mutasyonlarının ve prognozla ilişkisinin araştırılmasının yararlı olacağı d�ş�n�lmektedir.

KAYNAKLAR

  1. Badur S. Hepatit A, B ve D virusları, s:� 295-334. Us AD, Erg�nay K (ed), Molek�ler, Klinik ve Tanısal Viroloji. 2012, Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara.
  2. Alagozlu H, Ozdemir �, Koksal B, Yilmaz A, Coskun M. Prevalence of common YMDD motif mutations in long term treated chronic HBV infections in a Turkish population. Asian Pac J Cancer Prev� 2013; 14(9):5489-94.
  3. �zt�rk R. Viral hepatitlerde olağandışı serolojik ve molek�ler tanı g�stergeci kalıpları, s: 152-8. Tabak F, Balık İ, Tekeli E (ed), Viral Hepatit Kitabı. 2005, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
  4. Pond� RA. The underlying mechanisms for the "simultaneous HBsAg and anti-HBs serological profile". Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30(11): 1325-40.
  5. Sayan M, Buğdacı MS. N�kleoz(t)id analogları tedavisi altında HBV aşı ka�ağı mutasyonları gelişen bir kronik hepatit B olgusu. Mikrobiyol Bul 2013; 47(3): 544-9.
  6. Zoulim F, Locarnini S. Management of treatment failure in chronic hepatitis B. J Hepatol 2012; 56(Suppl 1):S112-22.
  7. Locarnini SA, Yuen L. Molecular genesis of drug-resistant and vaccine-escape HBV mutants. Antivir Ther 2010; 15(3 Pt B): 451-61.
  8. Kırdar S. Atipik serolojik profillere yaklaşım, s. 88-100. Altındiş M, Tabak F (ed), Hepatit Mikrobiyolojisi. 2015,� Istanbul Tıp Kitabevi, İstanbul.
  9. Sayan M, Sent�rk O, Akhan S�, H�lag� S, Cekmen MB. Monitoring of hepatitis B virus surface antigen escape mutations and concomitantly nucleos(t)ide analog resistance mutations in Turkish patients with chronic hepatitis B. Int J Infect Dis 2010; 14(Suppl 3): e136-41.
  10. Avellon A, Echevarria JM. Frequency of hepatitis B virus �a' determinant variants in unselected Spanish chronic carriers. J Med Virol 2006; 78(1): 24-36.
  11. G�d�c�oğlu H, Bozkurt H, Yaman G, Kutluay N, Berktaş M. Değişik serolojik belirleyicilere sahip hastalarda HBV-DNA'nın değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg 2005; 10(3):158-63.
  12. Pond� RA. Atypical serological profiles in hepatitis B virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013; 32(4): 461-76.
  13. Huang X, Qin Y, Zhang P, et al. PreS deletion mutations of hepatitis B virus in chronically infected patients with simultaneous seropositivity for hepatitis-B surface antigen and anti-HBs antibodies. J Med Virol 2010; 82(1): 23-31.
  14. Lada O, Benhamou Y, Poynard T, Thibault V. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and anti-HBs antibodies in chronic hepatitis B virus carriers: influence of "a" determinant variants. J Virol 2006; 80(6): 2968-79.
  15. Ding F, Yu HG, Li YX, Cui N, Dai JF, Yu JP. Sequence analysis of the HBV S protein in Chinese patients with coexisting HBsAg and anti-HBs antibodies. J Med Virol 2015; 87(12): 2067-73.
  16. Afyon M, Artuk C. Hepatit B vir�s enfeksiyonunda atipik serolojik profiller. TAF Prev Med Bull 2016; 15(3): 267-71.
  17. Zhang JM, Xu Y, Wang XY, et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and heterologous subtype-spesific antibodies to HBsAg among patients with chronic hepatitis B virus infection. Clin Infect Dis 2007; 44(9): 1161-9.
  18. Hayashi J, Noguchi A, Nakashima K, Morofuji M, Kashiwagi S. Frequency of concurrence of hepatitis B surface antigen and antibody in a large number of carriers in Okinawa, Japan. Gastroenterol Jpn 1990; 25(5): 593-7.
  19. Colson P, Borentain P, Motte A, et al. Clinical and virological significance of the co-existence of HBsAg and anti-HBs antibodies in hepatitis B chronic carriers. Virology 2007; 367(1): 30-40.
  20. Jang JS, Kim HS, Kim HJ, et al. Association of concurrent hepatitis B surface antigen and antibody to hepatitis B surface antigen with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection. J Med Virol 2009; 81(9): 1531-8.
  21. Seo SI, Choi HS, Choi BY, Kim HS, Kim HY, Jang MK. Coexistence of hepatitis B surface antigen and antibody to hepatitis B surface may increase the risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: a retrospective cohort study. J Med Virol 2014; 86(1): 124-30.
  22. Wang J, Zhou B, Lai Q, et al. Clinical and virological characteristics of chronic hepatitis B with concurrent hepatitis B E antigen and antibody detection. J Viral Hepat� 2011; 18(9): 646-52.
  23. K�lah C, C�mert F, �zl� N, Eroğlu �, Tekin İ�. Hepatit B virus (HBV) infeksiyonunda serolojik belirte�ler, transaminaz d�zeyleri ve HBV-DNA'nın birlikte değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg 2007; 12(3): 111-5.
  24. Turgut H, Kaleli İ, Sa�ar S, Toprak S, Yal�ın AN. HBeAg negatif kronik hepatit B olgularında seroloji ve klinik �nemi. Viral Hepatit Derg 2004; 9(1): 24-7.
  25. Ko�oğlu E, Taş T, Mengeloğlu FZ, Karab�rk Ş, Ceylan K. HBV-DNA d�zeyleri ile HBV serolojik g�stergeleri arasındaki ilişkinin araştırılması. Viral Hepatit Derg 2013; 19(2): 54-7.
  26. Arslan U, Tuncer İ, Fındık D, Ural O. HBeAg negatif, anti-HBe pozitif kronik hepatit B olgularında prekor/kor b�lge mutasyonlarının ve genotip dağılımlarının değerlendirilmesi. İnfeksiyon Derg 2008; 22(3): 123-9.
  27. �zbilge H, Zeyrek FY, Uzala Mızraklı A, T�mkaya B. HBV-DNA pozitifliği ve serolojik testler. Erciyes Tıp Derg 2005; 27(1): 17-21.
  28. Sağlık İ, Mutlu D, �ng�t G ve ark. Kronik hepatit B enfeksiyonu olan hastalarda HBsAg ve HBeAg değerlerinin HBV-DNA ve alanin aminotransferaz d�zeyleri ile karşılaştırılması. Viral Hepatit Derg 2013; 19(3): 119-22.
  29. Kaya S, Y�nem �, �zdemir L, S�mer Z. HBV-DNA miktarları ile serum alanin aminotransferaz d�zeyleri ve HBV serolojik g�stergeleri arasındaki ilişki. İn�n� �niv Tıp Fak Derg 2006; 13(1): 21-4.

İletişim (Correspondence):

Prof. Dr. Neriman Aydın,

Adnan Menderes �niversitesi Tıp Fak�ltesi,

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

09010 Aydın Aydın, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 506 612 8063,

E-posta (E-mail): nerimanaydin@yahoo.com

Yazdır